유전학 개론 — 2강: 분자유전학과 유전자 발현

DNA 구조와 복제

DNA 구조 (왓슨-크릭, 1953):
→ 이중 나선 (Double Helix): 두 폴리뉴클레오타이드 사슬
→ 뉴클레오타이드: 당(디옥시리보스) + 인산 + 염기
→ 염기 쌍 규칙 (Chargaff):
  아데닌(A) = 티민(T) — 2개 수소 결합
  구아닌(G) = 시토신(C) — 3개 수소 결합
→ 반평행 (Antiparallel): 한 가닥은 5'→3', 반대 가닥은 3'→5'
→ 큰 홈(Major Groove)·작은 홈(Minor Groove): 단백질 결합 부위

DNA 복제 (반보존적 복제):
→ 반보존적 복제 (Semiconservative): 기존 한 가닥 + 새 가닥
→ 복제 원점 (Origin of Replication): 복제 시작점
→ 복제 포크 (Replication Fork): 양방향 진행

복제 효소:
→ 헬리카제 (Helicase): 이중 나선 풀기
→ 단일 가닥 결합 단백질 (SSB): 풀린 가닥 안정화
→ 프리마제 (Primase): RNA 프라이머 합성
→ DNA 중합효소 III (E. coli): 주 복제 효소 (5'→3' 방향)
→ DNA 중합효소 I: 프라이머 제거·빈자리 채우기
→ DNA 리가제: 오카자키 단편 연결

리딩/래깅 가닥:
→ 리딩 가닥 (Leading Strand): 연속적 합성 (5'→3')
→ 래깅 가닥 (Lagging Strand): 불연속적 합성
  오카자키 단편 (Okazaki Fragments) → 리가제로 연결

진핵세포 복제:
→ 텔로미어 (Telomere): 선형 염색체 말단 반복 서열 (TTAGGG)
→ 텔로머라제 (Telomerase): RNA 주형으로 텔로미어 연장 (암세포 활성)
→ 다수 복제 원점: 동시 복제 (효율 증가)

전사 (Transcription)

전사 (Transcription):
→ DNA → mRNA 합성
→ RNA 중합효소 (RNAP): 프로모터 결합 → 3'→5' 방향 주형 읽기 → mRNA 5'→3' 합성

원핵세포 전사:
→ 프로모터: -10 (-35) 영역 (Pribnow Box)
→ 시그마 인자 (σ): RNAP가 프로모터 인식 도움
→ 개시 → 신장 → 종결 (rho 인자 또는 헤어핀 구조)

진핵세포 전사:
→ RNA Pol II: mRNA 합성
→ TBP (TATA 결합 단백질): TATA 박스에 결합
→ 일반 전사 인자 (GTF): 전사 복합체 형성
→ 인핸서 (Enhancer): 수천 염기 떨어진 곳에서 전사 활성화

전사 후 변형 (진핵세포):
→ 5' 캡 (7-메틸구아노신): 리보솜 결합·핵산분해효소 보호
→ 3' 폴리A 꼬리: 핵산분해효소 보호·핵 밖 수송
→ RNA 스플라이싱 (Splicing):
  인트론(Intron) 제거 → 엑손(Exon) 연결
  스플라이소솜 (Spliceosome): 스플라이싱 수행
  대안적 스플라이싱 (Alternative Splicing): 하나의 유전자 → 여러 단백질

RNA 종류:
→ mRNA: 단백질 암호화 정보 전달
→ tRNA: 아미노산 운반 (anticodon ↔ codon)
→ rRNA: 리보솜 구성 성분
→ snRNA: 스플라이소솜 구성
→ miRNA·siRNA: 유전자 발현 조절 (RNAi)

번역 (Translation)

유전 코드 (Genetic Code):
→ 코돈 (Codon): mRNA 3 뉴클레오타이드 → 1 아미노산
→ 64개 코돈: 61개 아미노산 코돈 + 3개 정지 코돈
→ 시작 코돈: AUG (Met)
→ 정지 코돈: UAA·UAG·UGA
→ 중복성 (Degeneracy): 대부분 아미노산에 여러 코돈 (3번째 위치 흔들림)
→ 보편성 (Universality): 미토콘드리아 일부 제외 거의 모든 생물 동일

tRNA 구조:
→ 클로버 잎 2차 구조 → L자 3차 구조
→ 안티코돈 루프: mRNA 코돈과 상보적 결합
→ 3' CCA 끝: 아미노산 결합 (-OH)
→ 아미노아실 tRNA 합성효소: 아미노산 + tRNA 결합 (특이적)

번역 과정 (리보솜):
→ 개시 (Initiation):
  소단위체 (30S/40S) + mRNA → AUG 인식
  개시 tRNA (fMet-tRNA) + AUG → 대단위체 (50S/60S) 결합
  완전한 리보솜 형성

→ 신장 (Elongation):
  A 부위: 새 아미노아실-tRNA 결합
  P 부위: 성장하는 펩타이드-tRNA
  E 부위: 빠져나가는 빈 tRNA
  펩타이드 전이 효소: A→P로 펩타이드 결합 형성
  트랜스로케이션: 리보솜 이동 (5'→3')

→ 종결 (Termination):
  정지 코돈 → 방출 인자 (Release Factor) 결합
  펩타이드 방출 → 리보솜 해리

폴리리보솜 (Polysome):
→ 하나의 mRNA에 여러 리보솜 동시 번역 → 효율 극대화

유전자 발현 조절

원핵세포 발현 조절 — 오페론:

락 오페론 (lac operon, E. coli):
→ 구조 유전자 (lacZ·lacY·lacA): 젖당 대사 효소 암호화
→ 억제자 (Repressor): lacI 유전자 산물 → 오퍼레이터 결합 → 전사 억제
→ 유도물질 (젖당/알로락토오스): 억제자 불활성화 → 전사 활성화
→ 이중 조절:
  젖당 없음: 억제자 활성 → 전사 OFF
  젖당 있음 + 포도당 없음: CAP-cAMP 결합 → 전사 ON (양성 조절)

트립토판 오페론 (trp operon):
→ 억제 오페론: 트립토판 충분 → 억제자 활성화 → 전사 OFF
→ 감쇠 (Attenuation): mRNA 2차 구조로 추가 조절

진핵세포 발현 조절:

전사 수준 조절:
→ 전사 인자 (Transcription Factor): DNA 결합 도메인 + 활성화 도메인
  DBD: 특정 DNA 서열 인식 (아연 손가락·류신 지퍼·HLH)
→ 인핸서·사일런서: 원거리 조절 서열
→ 염색질 리모델링: 뉴클레오솜 위치 변경 → 접근성 변화

에피제네틱스 (Epigenetics):
→ DNA 염기 서열 변화 없이 유전자 발현 변화
→ DNA 메틸화: CpG 메틸화 → 유전자 침묵 (암 발생에 관련)
→ 히스톤 변형:
  아세틸화 → 전사 활성화 (HDAC 억제제: 항암제)
  메틸화 → 활성화 또는 억제 (위치 의존)
  인산화·유비퀴틴화

전사 후 조절:
→ miRNA (마이크로RNA): mRNA 분해 또는 번역 억제
  21~25 nt → RISC 복합체 → 표적 mRNA 절단 또는 억제
→ RNA 결합 단백질: mRNA 안정성·번역 효율 조절

돌연변이와 수선

돌연변이 (Mutation) 유형:

점 돌연변이 (Point Mutation):
→ 침묵 돌연변이 (Silent): 아미노산 변화 없음 (코드 중복성)
→ 미스센스 돌연변이 (Missense): 아미노산 변화 → 기능 변화 가능
  예: 낫 모양 적혈구 빈혈증 (HbS: Glu→Val)
→ 넌센스 돌연변이 (Nonsense): 조기 정지 코돈 → 짧은 단백질

이동틀 돌연변이 (Frameshift):
→ 삽입·결실 → 읽기 틀 이동 → 전혀 다른 아미노산 서열

염색체 돌연변이:
→ 결실·중복·역위·전좌 (구조 이상)
→ 이수성·배수성 (수적 이상)

돌연변이 원인:
→ 자발적: 복제 오류·자연 염기 변화 (탈아미노화·이화)
→ 유발: 화학적(담배·벤젠·알킬화)·물리적(UV·X선)

DNA 수선 기전:

직접 수선:
→ 광복구 (Photolyase): UV 피리미딘 이합체 직접 절단 (일부 생물)
→ O6-메틸구아닌 직접 수선

절제 수선 (NER·BER):
→ 염기 절제 수선 (BER): 손상 단일 염기 제거 → 재합성
→ 뉴클레오타이드 절제 수선 (NER): 큰 손상 부위 제거
  Xeroderma Pigmentosum (XP): NER 결함 → 피부암 극도 감수성

불일치 수선 (MMR):
→ 복제 오류 검출·수선
→ Lynch 증후군: MMR 유전자 돌연변이 → 대장암

이중 가닥 절단 수선:
→ 비상동 말단 연결 (NHEJ): 빠르나 오류 가능
→ 상동 재조합 (HR): 정확하지만 S·G2 기에만 가능
  BRCA1/BRCA2: HR 관여 → 유방암·난소암 감수성

Q. 대안적 스플라이싱이 단백질 다양성에 어떻게 기여하나요? A. 인간 유전체는 약 20,000개의 단백질 암호화 유전자를 보유하지만, 실제 단백질 종류는 훨씬 많습니다. 대안적 스플라이싱 덕분입니다. 하나의 pre-mRNA에서 인트론을 제거하는 방식을 달리하면 서로 다른 엑손 조합이 가능합니다. 예를 들어 엑손을 건너뛰거나(exon skipping), 특정 5’·3’ 스플라이스 부위를 선택하거나, 인트론 일부를 포함할 수 있습니다. 일부 유전자에서는 수십 가지 이상의 단백질 아이소폼이 만들어집니다. 뇌에 풍부한 Dscam 유전자(초파리)는 이론적으로 38,000개 이상의 아이소폼을 생성할 수 있어 신경 회로 형성의 특이성을 부여합니다.

Q. CRISPR-Cas9이 기존 유전자 편집 기술과 다른 점은 무엇인가요? A. CRISPR-Cas9은 세균의 면역 기억 시스템에서 유래한 유전자 편집 도구입니다. 가이드 RNA(gRNA)가 목표 DNA 서열을 인식하면, Cas9 단백질이 이중 가닥 절단을 일으킵니다. 기존 ZFN·TALEN 기술에 비해 몇 가지 장점이 있습니다. 첫째, 설계가 간단합니다. 20개 뉴클레오타이드의 gRNA만 변경하면 다른 유전자를 표적으로 할 수 있어, 단백질 재설계가 필요한 ZFN·TALEN보다 훨씬 편리합니다. 둘째, 효율이 높고 비용이 저렴합니다. 셋째, 다중 편집이 쉽습니다. 여러 gRNA를 동시에 도입하면 여러 유전자를 한꺼번에 편집할 수 있습니다. 현재 유전병 치료·농작물 개량·기초 연구에 폭넓게 활용됩니다.